2020军队文职专业科目备考:新药研发与设计(药学)

　　一、药物作用的生物学基础

　　药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结构药物和特异性结构药。

　　非特异性结构药物与药物的其化学结构关系较小，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，主要是一些低沸点的卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度主要受药物脂水分布系数的影响。

　　特异性结构药物的作用主要通过药物分子与受体(生物大分子)的有效结合，包括在立体空间上的互补、电荷分布上的匹配、以及其他各种分子间相互作用。

　　与药物结合的受体生物大分子，统称为药物作用的生物靶点，主要包括：受体、酶、离子通道、核酸。

　　1.以受体为靶点的药物

　　①药物与受体结合才能产生药效

　　②理想的药物必须具有高度的选择性(药物对某种病理状态产生稳定的功效)和特异性(药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合)。

　　2.以酶为靶点的药物

　　①酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂

　　②酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用

　　3.以离子通道为靶点的药物

　　带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的要组成部分，离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，用于疾病的治疗。

　　4.以核酸为靶点的药物

　　由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变，可将癌基因作为

　　药物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖

　　二、新药开发的基本途径与方法

　　(1)先导化合物的发现

　　先导化合物是现代新药研究的出发点，先导化合物指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

　　通过以下四个途径发现：①从天然产物中得到 ②以现有的药物作为新药研究的基础③用药理模型筛选新药④根据生理病理机制设计药物

　　(2)先导化合物的优化

　　对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。

　　先导化合物的优化方法有：采用生物电子等排体进行替换;前药设计;软药设计;定量构效关系研究。

　　三、计算机辅助药物设计的概念及基本内容

　　计算机辅助药物设计是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。

　　计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过x-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

　　1.活性位点分析法

　　该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置

　　2.数据库搜寻

　　数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。另一类方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。

　　3.全新药物设计

　　数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，但是数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。全新药物设计越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物;它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。