2020军队文职专业科目备考:抗癫痫药物(药学)
1.疾病介绍
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是由各种原因引起的脑组织局部神经元异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。除遗传因素外，几乎所有神经系统疾病均可诱发癫痫的发作，如感染、神经肿瘤及脑部损伤等。癫痫发作的主要临床表现为：突然发作、短暂的运动感觉功能或精神异常，伴有异常的脑电图，常反复发作。
根据癫痫发作表现不同，临床上将癫痫分为局限性发作和全身性发作。
(1)局限性发作
①单纯局限性发作：多种临床表现，与发作时被激活的皮层部位有关。主要特征是不影响意识，每次发作持续20-60s。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠、抗痫灵。
②合性局限性发作(颞叶性、精神运动性)：发作时影响意识，常伴有无意识的活动，如唇抽动，摇头灯。每次发作持续30s-2min。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠。
③局限性发作继发全身强直-阵挛性发作：上述两种局限性发作可伴有意识丧失的强直-陈乱性发作和全身肌肉处于强直收缩状态，而后进入收缩-松弛(阵挛性)状态，可持续1-2min。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠。
(2)全身性发作
①失神性发作(小发作)：短暂意识突然丧失。常伴有对称的阵挛性活动。EEG呈3Hz/s高幅左右相称的同步化棘波，每次发作约持续30s。治疗药物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、三甲双酮。
②非典型失神发作：与典型的失神发作相比，发作和停止过程较慢，EEG呈多样化。治疗药物：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、三甲双酮。
③肌阵挛性发作：单侧肢体部分肌群发生短暂的(约1s)休克样抽动。EEG伴有短暂爆发的多棘波。治疗药物：丙戊酸钠、拉莫三嗪。
④婴儿阵挛性发作：发生于幼儿，全身肌肉节律性阵挛性收缩，意识丧失和明显的自主神经紊乱症状。治疗药物：糖皮质激素、丙戊酸钠、氯硝西泮。
⑤强直-阵挛性发作(大发作)：突然意识丧失伴有剧烈的强直性痉挛后转为阵挛性抽搐，继之较长时间的中枢抑制。治疗药物：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、抗癫灵、丙戊酸钠。
⑥癫痫持续状态：指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，不及时解救危及生命。治疗药物：地西泮、奥拉西泮、苯妥英钠、苯巴比妥。
2.发展史
抗癫痫药的研究发展较慢，溴化物是第一个被发现对癫痫有效的药物，现已被淘汰。1912年开始使用苯巴比妥治疗癫痫，能有效控制对溴化物耐受患者的症状。直到1938年发现苯妥英钠，其结构与巴比妥类有共同之处，这两种药物一直应用至今。1964年发现丙戊酸钠可用于治疗癫痫。近年相继合成了一些疗效好、不良反应少、抗癫痫谱广的药物。虽然已有多种治疗癫痫的药物，但人们仍致力于寻求疗效更好、副作用更少的药物。
3.药物分类
(1)依据抗癫痫药物的作用机制分：
①钠通道调节剂：此类药物有苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、雷利托林、瑞玛西胺、氟桂利嗪、利鲁唑、丙戊酸钠和托吡酯、奥卡西平、登齐醇、萘咪酮等。这些药物均可选择性作用于钠通道，阻断钠离子依赖性动作电位的快速发放，调节电压依赖性钠离子通道，然而它不影响超极化膜电压。此外，这些药物还可以阻断钙离子通道，调节NA+-K+-ATP转化酶活性，从而达到抗惊厥作用。
②Γ-氨基丁酸调节剂：Γ-氨基丁酸(GABA)调节剂是中枢神经系统的抑制性递质，它可促使氯离子内流入细胞使得胞膜的超极化更加稳定。凡能增加GABA含量或延长作用或增加敏感性者均有抗癫痫作用。因此，抗癫痫药物可通过以下途径发挥作用：①增强GABA合成，尚无此类药物。丙戊酸钠可增强GABA合成酶谷氨酸脱氢酶活性;②GABA激动剂或前体，如苯二氮卓类药物均为GABA激动剂;③GABA代谢抑制剂，如氨己烯酸;④GABA受体增强剂，如托吡酯等。
③兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放的调节剂，如拉莫三嗪，通过调节钠通道，阻断谷氨酸的释放;AMPA受体拮抗剂，如托吡酯等。
④与乙琥胺有关的抗失神发作的药物;如：三甲双酮，为选择性T型钙离子通道阻断剂。
⑤非尔氨脂、加巴喷定和左乙拉西坦等作用机制仍未完全清楚。
(2)按化学结构分类
乙内酰脲类：苯妥英钠、美芬妥英、乙苯妥英等
亚芪胺类：卡马西平
巴比妥类：苯巴比妥、扑米酮、异戊巴比妥等
酰亚胺类：如乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺等
双酮类：如三甲双酮、甲乙双酮;侧链脂肪酸，如丙戊酸钠;乙酰脲类：如苯乙酰脲、苯丁酰脲
苯二氮卓类：如地西泮、氯硝西泮、硝西泮
磺胺类：如乙酰唑胺、舒噻美
激素类：如促肾上腺皮质激素、地塞米松、泼尼松
其他：如副醛、水合氯醛、利多卡因、咖啡因、溴化物、盐酸米帕林
4.常用药物
(1)常用于大发作和局限性发作
①苯妥英钠
(大仑丁)Dilantin，Phenytoin Sodium：特点：作用较强;疗效高;为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化;无嗜睡作用;安全范围大;作用缓慢，口服一般需3~4天才显效，用于预防发作及维持治疗;而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阀电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质y-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用，可能与稳定神经细胞膜电位有关。对洋地黄中毒所致室性心律失常的疗效较佳。
②苯巴比妥
Phenobarbital，Luminal：抑制大脑皮层运动区，提高惊厥阈，直接抑制病灶放电，又能限制放电扩散，使大发作脑电恢复正常。作用快，维时长(6hr)，毒性低，安全性较大，可作控制大发作首选;对小发作和精神运动性发作的疗效差。不可突然停药，长期应用可致成瘾，致傻，相当危险，使用别的药物代替，(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平等)不仅临床疗效肯定，而且副作用小，患者容易耐受。
③扑米酮(去氧苯巴比妥，扑痫酮)Primidone，Mysoline：在体内转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)，对大发作、精神运动性发作及局限性发作都有较好疗效，但不如苯妥英钠。儿童对其有耐受性，故用量较大;体内消除较慢，长期应用有蓄积性;不可突然停药。
(2)常用于癫痫持续状态
①安定
(苯甲二氮卓，地西泮)Diazepam，Valium：静注显效快且较其他药安全，为持续状态首选，对大发作作用差。在癫痫持续状态的急性期，地西泮与劳拉西泮联合作用持续时间更长。
不良反应少，久服骤停可引起惊厥;婴儿、青光眼、重症肌无力者忌用。
②氯硝基安定
Clomazepam，Clomapin：抗惊厥作用较安定强5倍，抗癫痫谱广，疗效稳定，作用快，维时长。不可骤停，连服半年可产生耐受性。
(3)常用于小发作
①乙琥胺Ethosuximide：为失神小发作首选。但能加重大发作，并有大发作者应合用苯巴比妥或苯妥英钠。不可骤停。
②苯琥胺(米隆丁)Phensuximide，Milontin：似乙琥胺，用于失神小发作和精神运动性发作。
③三甲双酮(解痉酮)Trimethadione，Tridione：降低大脑皮层和间脑兴奋性，缩短其后放电活动，对小发作疗效显著，但作用缓慢(2~4天才显效)，仅用于预防。久服易蓄积;毒性较大，胃肠道反应为严重反应先兆。
④香荚兰醛(香草醛)Vanillin：为天麻提取成分，能对抗戊四氮引起的惊厥及其诱发的癫痫样脑电，对各型癫痫有效，尤其是小发作。不良反应轻。
⑤乙酰唑胺(醋氮酰胺)Acetazolamide，Diamox：为碳酸酐酶抑制剂，增加尿中Na+、K+、HCO3-排出，人为造成酸血症和低血钾，使脑中抑制性递质g-氨基丁酸生成增加及膜电位超极化，使神经肌肉兴奋性下降，还可减轻脑水肿。对小发作疗效较好，对大发作和精神运动性发作也有明显疗效。本品与磺胺有交叉过敏反应，此类患者忌用。
(4)常用于精神运动性发作
①磺斯安(硫噻嗪)Sulthiame，Ospolt：为强碳酸酐酶抑制剂，作用较强。用于精神运动性发作。
②酰胺咪嗪(痛惊宁，叉癫宁，退痛)Carbamazepine，Tegretol：对精神运动性发作最有效;对大发作和混合型癫痫疗效与苯妥英钠相似;对三叉神经痛的疗效较苯妥英钠好;具抗利尿作用，可能是促进抗利尿激素分泌，可用于尿崩症。
二、抗惊厥药物
1.概述
惊厥是全身骨骼肌的不随意收缩，可发生于全身或局限于某些肌群，呈强直或阵挛性抽搐，常见于药热、子痫、破伤风及某些药物引起的中枢神经系统兴奋，常用巴比妥类、安定类治疗，还可用镁盐治疗。能对抗或缓解中枢神经系统病理性的过度兴奋状态，消除或缓解全身骨骼肌不自主强烈收缩的一类药物。常用的有硫酸镁注射液、巴比妥类药物、水合氯醛等。
2.硫酸镁注射液(Magnesium Sulfate Injection)
注射硫酸镁溶液，吸收后的镁离子可抑制中枢神经系统，随着剂量的增加产生镇静、抗惊厥与全身麻醉的作用，但产生麻醉作用的剂量却能麻痹呼吸中枢，故不宜单独作全身麻醉药，应水合氯醛合用。镁离子对神经肌肉的运动终板部位的传导有抑制作用，使骨骼肌松弛，其原因是阻断运动神经末梢释放乙酰胆碱，并减弱运动终板对乙酰胆碱的敏感性。常用于破伤风、脑炎、士的宁等中枢兴奋药所致的惊厥，治疗膈肌痉挛及分娩时子宫颈痉挛等。
